WP1. EL ESTUDIO DE LAS BASES MOLECULARES DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y SUS COMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS.
LI 1: Estudio de la inflamación y plasticidad del tejido adiposo en condiciones de resistencia a la insulina: envejecimiento, obesidad y trastornos nutricionales
Objetivos:
1. Estudiar el papel de la pleiotropina (PTN) en la plasticidad del tejido adiposo blanco (WAT) y
marrón (BAT) como modulador de la metainflamación y la resistencia a la insulina: caracterización en
modelos murinos de envejecimiento y de obesidad inducida por dieta.
2. Determinar el papel de RPTP beta/zeta en la plasticidad del tejido adiposo: estudio piloto de su papel como nueva diana terapéutica.
3. Estudiar el papel de la subnutrición y la realimentación como moduladores de la metainflamación y plasticidad del tejido adiposo blanco (WAT) en un modelo de rata.
4. Estudiar el impacto del eje hipotalámico pituitario adrenal en el BAT en ratas subnutridas/realimentadas.
Coordinador: MP. Ramos (GESTOBES).
Participantes: F. Escrivá (ENMEPER).
LI 2: Mecanismos moleculares asociados a la resistencia de la insulina e inflamación en el hígado: progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
Objetivos:
1. Investigar el papel dual de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) durante la progresión y reversión de la NAFLD, en particular en la fase de esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
2. Descifrar las interacciones moleculares entre las células no parenquimales hepáticas (NPCs) y los hepatocitos en ratones de genotipo en tipo salvaje (PTP1B+/+) y deficientes en PTP1B (PTP1B-/-).
3. Estudiar la interacción molecular entre los macrófagos y los hepatocitos en el hígado durante la NAFLD en ratones de genotipo salvaje y deficientes en los receptores nucleares RXRa/b en las células mieloides.
Coordinador: AM. Valverde (HEPIR).
Participantes: M. Ricote (DIABEHEART).
LI 3: Efectos de la subnutrición precoz y realimentación sobre el sistema nervioso central (SNC).
Objetivos:
1. Estudiar el efecto de la subnutrición realimentación sobre la señalización central de la leptina y la grelina.
2. Estudiar el impacto de la subnutrición-realimentación sobre péptidos neuroendocrinos y neurotransmisores.
3. Evaluar el efecto del estatus nutricional sobre la proteína M6.
4. Investigar el efecto del estatus nutricional sobre la amilina y sus receptores en distintas regiones cerebrales.
Coordinador: F. Escrivá (ENMEPER).
Participantes: M. Benito (BETABRAIN).
LI 4: Complicaciones cardiovasculares asociadas a la resistencia a la insulina: papel de los receptores nucleares en la miocardiopatía diabética.
Objetivos:
1. Investigar el mecanismo molecular de la disfunción cardiaca inducida por lípidos en la diabetes: papel de RXR.
2. Elucidar los mecanismos de inflamación en el desarrollo de la diabetes inducida por la disfunción cardiaca: papel de RXR.
3. Estudiar la comunicación metabólica entre el corazón y otros tejidos (WAT, hígado, páncreas y músculo).
Coordinador: M. Ricote (DIABEHEART).
Participantes: G. Medina-Gomez (LIPOBETA).
LI 5: Nuevos mecanismos moleculares implicados en fracaso renal inducido por lipotoxicidad en obesidad y DM2: papel de RXR.
Objetivos:
1. Investigar el papel de RXR en el desequilibrio entre la lipogénesis "de novo" y la oxidación de ácidos grasos que conducen a la apoptosis.
2. Investigar el papel de RXR en la IR asociada a inflamación en la insuficiencia del podocito.
3. Investigar el papel de RXR en el estrés del retículo endoplásmico (RE) y estrés oxidativo.
Coordinador: G. Medina-Gomez (LIPOBETA).
Participantes: M. Ricote (DIABEHEART); AM. Valverde (HEPIR).
WP2. COMUNICACIÓN INTERTISULAR ENTRE TEJIDOS Y SISTEMAS EN EL CONTEXTO DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA.
LI 6: El eje adiposo-pancreático-cerebral en diabetes tipo 2: amilina y pleiotrofina.
Objetivos:
1. Estudiar el papel de la inhibición del flujo autofágico por amilina humana en relación con la secreción de exosomas.
2. Desentrañar la conexión molecular entre las células beta del páncreas y las células cerebrales in vitro e in vivo en un modelo de DMT2 que sobreexpresa amilina humana en las células beta del páncreas endocrino.
3. Estudiar el papel de la inflamación en la producción de exosomas.
4. Analizar el papel de la pleiotrofina (PTN) como un regulador novedoso de la inflamación del SNC asociada a la resistencia a la insulina: El eje órgano adiposo-páncreas-cerebro.
Coordinador: M. Benito (BETABRAIN).
Participantes: MP. Ramos (GESTOBES).
LI 7: Estudiar los circuitos reguladores del metabolismo miocárdico y renal asociado a la resistencia a la insulina: papel de los receptores nucleares.
Objetivos:
1. Identificar el mecanismo molecular de la inflamación y la homeostasis lipídica en el corazón y el riñón graso.
2. Elucidar el mecanismo molecular subyacente a la asociación entre la resistencia a la insulina inducida por obesidad y la hipertrofia cardiaca en la disfunción renal.
3. Investigar el mecanismo molecular subyacente a la comunicación intertisular entre el corazón y el riñón en DMT2.
Coordinador: M. Ricote (DIABEHEART).
Participantes: G. Medina-Gomez (LIPOBETA).
LI 8: Comunicación del intestino con hígado y páncreas.
Objetivos:
1. Realizar un estudio de la microbiota intestinal y la función intestinal en ratas sometidas a restricción materna y realimentadas con dieta rica en grasa desde el destete.
2. Determinar el papel de los lipopolisacáridos (LPS) en la función y viabilidad de las células beta pancreáticas y en la regulación de la expresión y acción de la glicoproteína osteopontina.
3. Estudiar el papel de PTP1B en la disrupción de la permeabilidad de la barrera intestinal durante la progresión a NAFLD.
4. Estudiar la endotoxemia responsable de la inflamación en el intestino como un evento temprano en la progresión a NAFLD en ratones de tipo salvaje y deficientes en PTP1B.
Coordinador: F. Escrivá (ENMEPER).
Participantes: AM. Valverde (HEPIR).
WP3. DIANAS TERAPÉUTICAS E IDENTIFICACION DE BIOMARCADORES
LI 9: Efectos comparativos de un agonista dual del receptor de glucagón (GCGR) y del receptor de GLP-1(GLP-1R) en comparación con un agonista únicamente del GLP-1R en la inflamaciÓn hepática asociada a la progresiÓn de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
Objetivos:
1. Realizar un análisis comparativo de los efectos de un agonista dual del receptor de glucagón (GCGR) y del receptor de GLP-1(GLP-1R) (GCGR/GLP-1R) en comparación con un agonista del
GLP-1R en el desarrollo de NAFLD en un modelo de ratón con obesidad inducida por dieta (DIO). Sobre la base de datos anteriores de microarrays, se hará hincapié en los estudios sobre la
inflamación hepática, así como en los efectos diferenciales de estas moléculas en el metabolismo hepático.
2. Investigar a nivel molecular los mecanismos de acción del agonista dual de GLP-1R/GCGR frente al agonista del GLP-1R en estudios in vitro en hepatocitos y macrófagos residentes hepáticos en condiciones que recapitulan el medio inflamatorio de la NAFLD.
Coordinador: AM. Valverde (HEPIR).
LI 10: Identificación de nuevos biomarcadores de enfermedades que cursan con resistencia a la insulina: estudios en diabetes gestacional (GDM) y en fallo renal.
Objetivos:
1. Identificación de biomarcadores tempranos de GDM humana.
2. Identificar marcadores pronósticos para predecir las complicaciones de la GDM tras el parto.
3. Identificar miRNAs de los exosomas en tejido adiposo, suero y orina como biomarcadores del desarrollo de nefropatía durante el progreso de la resistencia a la insulina en el síndrome metabólico.
4. Validación en una línea de podocitos humanos del papel funcional de las redes lipodómica y metabólica así como los miRNAs identificados in vivo (ratones y humanos).
Coordinador: MP. Ramos (GESTOBES).
Participantes: G. Medina-Gomez (LIPOBETA).